Maladie de Refsum (de l’adulte) ⁚ Diagnostic‚ Symptômes et Causes
La maladie de Refsum‚ également connue sous le nom de syndrome de Refsum ou de maladie de stockage d’acide phytanique‚ est une maladie génétique rare qui affecte principalement le système nerveux‚ les yeux et la peau. Elle est causée par une accumulation d’acide phytanique dans le corps‚ due à un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase‚ une enzyme essentielle au métabolisme de l’acide phytanique.
Introduction
La maladie de Refsum‚ également connue sous le nom de syndrome de Refsum ou de maladie de stockage d’acide phytanique‚ est une maladie génétique rare qui affecte principalement le système nerveux‚ les yeux et la peau. Elle est causée par une accumulation d’acide phytanique dans le corps‚ due à un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase‚ une enzyme essentielle au métabolisme de l’acide phytanique. L’acide phytanique est un acide gras à chaîne ramifiée présent dans les produits d’origine animale‚ notamment les produits laitiers‚ la viande et les poissons. Chez les personnes atteintes de la maladie de Refsum‚ l’acide phytanique s’accumule dans le corps car il ne peut pas être correctement métabolisé.
La maladie de Refsum peut se manifester à tout âge‚ mais elle est généralement diagnostiquée chez l’adulte‚ entre 20 et 40 ans. Les symptômes de la maladie de Refsum sont variés et peuvent inclure des problèmes de vision‚ des troubles neurologiques‚ des problèmes de peau et des anomalies osseuses. Le diagnostic de la maladie de Refsum est basé sur les symptômes cliniques‚ les analyses sanguines et les études génétiques.
Définition et Histoire de la Maladie de Refsum
La maladie de Refsum‚ également connue sous le nom de syndrome de Refsum ou de maladie de stockage d’acide phytanique‚ est une maladie génétique autosomique récessive rare caractérisée par une accumulation d’acide phytanique dans le corps. Cette accumulation est due à un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase‚ une enzyme essentielle au métabolisme de l’acide phytanique. L’acide phytanique est un acide gras à chaîne ramifiée présent dans les produits d’origine animale‚ notamment les produits laitiers‚ la viande et les poissons.
La maladie de Refsum a été décrite pour la première fois en 1946 par le neurologue norvégien Sigurd Refsum‚ qui a observé une famille atteinte d’une maladie neurologique rare. Les symptômes de la maladie de Refsum sont variés et peuvent inclure des problèmes de vision‚ des troubles neurologiques‚ des problèmes de peau et des anomalies osseuses. La maladie de Refsum est généralement diagnostiquée chez l’adulte‚ entre 20 et 40 ans‚ bien qu’elle puisse se manifester à tout âge.
Causes génétiques de la maladie de Refsum
La maladie de Refsum est causée par des mutations dans le gène PHYH‚ situé sur le chromosome 10. Ce gène code pour l’enzyme phytanoyl-CoA hydroxylase‚ une enzyme essentielle au métabolisme de l’acide phytanique. L’acide phytanique est un acide gras à chaîne ramifiée présent dans les produits d’origine animale‚ notamment les produits laitiers‚ la viande et les poissons. Il est également présent dans certains végétaux‚ comme les graines de soja et les noix.
Les mutations dans le gène PHYH entraînent un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase‚ ce qui empêche l’organisme de dégrader correctement l’acide phytanique. L’acide phytanique s’accumule alors dans les tissus‚ notamment dans le système nerveux‚ les yeux et la peau‚ provoquant les symptômes de la maladie de Refsum. Les mutations dans le gène PHYH sont transmises de manière autosomique récessive‚ ce qui signifie que les deux parents doivent porter une copie du gène muté pour que leur enfant soit atteint de la maladie de Refsum.
Mutations du gène PHYH
Le gène PHYH‚ situé sur le chromosome 10‚ code pour l’enzyme phytanoyl-CoA hydroxylase. Cette enzyme joue un rôle crucial dans le métabolisme de l’acide phytanique‚ un acide gras à chaîne ramifiée présent dans les aliments d’origine animale et végétale. Des mutations dans le gène PHYH peuvent entraîner un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase‚ conduisant à une accumulation d’acide phytanique dans l’organisme. Cette accumulation est à l’origine des symptômes de la maladie de Refsum.
Les mutations du gène PHYH peuvent être de différents types‚ allant de substitutions de nucléotides simples à des délétions ou insertions plus importantes; Ces mutations peuvent affecter la production de l’enzyme‚ sa stabilité ou son activité catalytique. Certaines mutations sont plus fréquentes que d’autres et peuvent être associées à des formes plus sévères de la maladie de Refsum. L’identification des mutations spécifiques présentes chez un patient peut aider à prédire l’évolution de la maladie et à guider les stratégies de prise en charge.
Déficit en Phytanoyl-CoA hydroxylase
Le déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase est une maladie génétique autosomique récessive qui se caractérise par une incapacité à métaboliser l’acide phytanique. L’enzyme phytanoyl-CoA hydroxylase‚ codée par le gène PHYH‚ est responsable de la première étape du catabolisme de l’acide phytanique‚ une réaction d’hydroxylation qui transforme l’acide phytanique en acide pristanate. En l’absence de cette enzyme‚ l’acide phytanique s’accumule dans les tissus‚ notamment dans le système nerveux‚ les yeux et la peau‚ ce qui entraîne les symptômes de la maladie de Refsum.
Le déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase peut être causé par des mutations dans le gène PHYH qui affectent la production‚ la stabilité ou l’activité de l’enzyme. Ces mutations peuvent être hétérozygotes‚ c’est-à-dire présentes sur un seul allèle du gène‚ ou homozygotes‚ c’est-à-dire présentes sur les deux allèles. Les individus hétérozygotes sont généralement asymptomatiques‚ tandis que les individus homozygotes développent la maladie de Refsum.
Métabolisme de l’acide phytanique et accumulation
L’acide phytanique est un acide gras à chaîne ramifiée présent dans les produits d’origine animale‚ notamment les produits laitiers‚ la viande et les poissons. Il est également présent dans certains végétaux‚ comme les produits céréaliers. Chez les individus sains‚ l’acide phytanique est métabolisé par une série d’enzymes‚ dont la phytanoyl-CoA hydroxylase‚ qui le convertissent en acide pristanate‚ un acide gras à chaîne droite. L’acide pristanate peut ensuite être dégradé par la voie métabolique des bêta-oxydations.
Cependant‚ chez les individus atteints de la maladie de Refsum‚ le déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase empêche la conversion de l’acide phytanique en acide pristanate. Cela conduit à une accumulation progressive d’acide phytanique dans les tissus‚ notamment dans le système nerveux‚ les yeux et la peau. L’accumulation d’acide phytanique est à l’origine des symptômes de la maladie de Refsum‚ qui sont dus à des dommages aux cellules et aux tissus.
Rôle de la phytanoyl-CoA hydroxylase
La phytanoyl-CoA hydroxylase est une enzyme essentielle au métabolisme de l’acide phytanique. Cette enzyme est située dans les peroxysomes‚ des organites cellulaires qui jouent un rôle important dans la dégradation des acides gras à chaîne ramifiée. La phytanoyl-CoA hydroxylase catalyse l’hydroxylation de l’acide phytanique en acide pristanate. Cette réaction est la première étape de la dégradation de l’acide phytanique et est indispensable à son élimination du corps.
L’hydroxylation de l’acide phytanique par la phytanoyl-CoA hydroxylase est une réaction complexe qui implique l’utilisation d’oxygène moléculaire et de NADPH comme cofacteurs. La réaction se déroule en plusieurs étapes‚ qui comprennent la liaison de l’acide phytanique à l’enzyme‚ l’activation de l’oxygène moléculaire et la formation d’un intermédiaire réactionnel instable. Ce dernier est ensuite décomposé en acide pristanate et en eau.
Accumulation d’acide phytanique dans les tissus
En l’absence d’une phytanoyl-CoA hydroxylase fonctionnelle‚ l’acide phytanique ne peut pas être métabolisé et s’accumule dans les tissus‚ notamment dans le système nerveux‚ la peau et les yeux. Cette accumulation d’acide phytanique est toxique pour les cellules et provoque des dommages progressifs aux tissus. L’acide phytanique est un acide gras à chaîne ramifiée qui est présent dans les produits laitiers‚ les viandes et les poissons. Il est également produit par la flore intestinale.
L’accumulation d’acide phytanique dans les tissus entraîne une variété de symptômes‚ qui peuvent varier d’une personne à l’autre. Les symptômes les plus courants sont les troubles neurologiques‚ les problèmes de vision et les anomalies cutanées. Les troubles neurologiques peuvent inclure la neuropathie périphérique‚ l’ataxie‚ la surdité et la démence. Les problèmes de vision peuvent inclure la rétinite pigmentaire‚ une maladie dégénérative de la rétine qui entraîne une perte de vision nocturne et une vision périphérique. Les anomalies cutanées peuvent inclure l’ichtyose‚ une maladie caractérisée par une peau sèche et squameuse.
Symptômes de la maladie de Refsum
Les symptômes de la maladie de Refsum sont généralement progressifs et apparaissent souvent à l’âge adulte‚ bien que des cas d’apparition précoce aient été rapportés. Les symptômes varient d’une personne à l’autre et dépendent de la gravité de l’accumulation d’acide phytanique dans le corps. Les symptômes les plus courants incluent⁚
- Symptômes neurologiques⁚ Neuropathie périphérique (engourdissements‚ picotements et faiblesse dans les extrémités)‚ ataxie (difficulté à coordonner les mouvements)‚ surdité‚ démence‚ troubles de l’apprentissage et troubles de la parole.
- Symptômes oculaires⁚ Rétinite pigmentaire (perte de vision nocturne et de vision périphérique)‚ cataracte‚ glaucome et opacification de la cornée.
- Autres symptômes⁚ Anomalies cutanées (ichtyose‚ peau sèche et squameuse)‚ problèmes cardiaques‚ problèmes respiratoires‚ douleurs articulaires‚ problèmes rénaux et infertilité.
Les symptômes de la maladie de Refsum peuvent être confondus avec d’autres maladies‚ ce qui peut rendre le diagnostic difficile. Une évaluation approfondie par un médecin spécialisé est nécessaire pour établir un diagnostic précis.
Symptômes neurologiques
Les symptômes neurologiques sont parmi les plus fréquents et les plus invalidants de la maladie de Refsum. Ils résultent de l’accumulation d’acide phytanique dans les nerfs périphériques et le cerveau‚ affectant ainsi la transmission des signaux nerveux. Ces symptômes peuvent inclure⁚
- Neuropathie périphérique⁚ Elle se caractérise par des sensations d’engourdissement‚ de picotements et de faiblesse dans les mains et les pieds‚ qui peuvent s’étendre aux bras et aux jambes. Cette neuropathie peut affecter la sensibilité tactile‚ la température et la douleur‚ rendant les tâches quotidiennes difficiles.
- Ataxie⁚ Elle se traduit par une difficulté à coordonner les mouvements‚ entraînant des problèmes d’équilibre‚ de marche et de coordination fine. Les mouvements peuvent devenir saccadés et imprécis‚ rendant les activités physiques difficiles.
- Surdité⁚ La surdité sensorielle neurosensorielle est un symptôme courant de la maladie de Refsum‚ résultant d’une dégénérescence des cellules sensorielles de l’oreille interne.
- Démence⁚ Dans les cas avancés‚ la maladie de Refsum peut entraîner une démence‚ caractérisée par une détérioration progressive des fonctions cognitives‚ telles que la mémoire‚ la concentration et le raisonnement.
La gravité des symptômes neurologiques varie d’une personne à l’autre et dépend de la progression de la maladie.
Symptômes oculaires
La maladie de Refsum affecte également la vision‚ entraînant une variété de symptômes oculaires‚ notamment⁚
- Rétinite pigmentaire⁚ Cette maladie dégénérative de la rétine se caractérise par une perte progressive de la vision périphérique‚ conduisant à un rétrécissement du champ visuel. Les personnes atteintes de rétinite pigmentaire peuvent également observer une vision nocturne réduite et des difficultés à s’adapter à l’obscurité.
- Opacité du cristallin⁚ L’accumulation d’acide phytanique peut également affecter le cristallin‚ entraînant une opacification et une diminution de la vision. Cette opacification peut nécessiter une intervention chirurgicale pour la correction.
- Atrophie optique⁚ L’atrophie optique se produit lorsque le nerf optique‚ qui relie l’œil au cerveau‚ est endommagé. Cela peut entraîner une perte de vision centrale et une diminution de l’acuité visuelle.
- Nystagmus⁚ Le nystagmus est un mouvement involontaire des yeux‚ qui peut se manifester par des mouvements rapides et saccadés ou des mouvements lents et roulants. Il peut affecter la vision et la coordination œil-main.
Les symptômes oculaires de la maladie de Refsum peuvent varier en gravité et en progression‚ et peuvent nécessiter un suivi régulier par un ophtalmologiste.
Autres symptômes
En plus des symptômes neurologiques et oculaires‚ la maladie de Refsum peut également se manifester par d’autres symptômes‚ notamment⁚
- Problèmes de peau⁚ L’accumulation d’acide phytanique peut entraîner des problèmes de peau tels que la sécheresse‚ l’écaillement et la desquamation. Des éruptions cutanées et des lésions cutanées peuvent également survenir.
- Problèmes cardiaques⁚ La maladie de Refsum peut affecter le cœur‚ entraînant une cardiomyopathie‚ une faiblesse du muscle cardiaque‚ et des arythmies‚ des irrégularités du rythme cardiaque.
- Problèmes rénaux⁚ L’accumulation d’acide phytanique peut également affecter les reins‚ entraînant une insuffisance rénale et une accumulation de déchets dans le sang.
- Problèmes osseux⁚ La maladie de Refsum peut entraîner des problèmes osseux tels que des fractures osseuses fréquentes et une ostéoporose‚ une maladie qui affaiblit les os.
- Problèmes auditifs⁚ Dans certains cas‚ la maladie de Refsum peut également entraîner une perte auditive‚ qui peut être progressive et se développer au fil du temps.
Les symptômes non neurologiques de la maladie de Refsum peuvent varier en gravité et en progression‚ et peuvent nécessiter un suivi régulier par un médecin généraliste.
Diagnostic de la maladie de Refsum
Le diagnostic de la maladie de Refsum repose sur une combinaison d’éléments cliniques‚ biologiques et génétiques. Il est important de noter que la maladie de Refsum peut être difficile à diagnostiquer car ses symptômes peuvent ressembler à ceux d’autres maladies neurologiques.
Le diagnostic commence généralement par une analyse sanguine pour mesurer le taux d’acide phytanique dans le sang. Un taux élevé d’acide phytanique est un signe caractéristique de la maladie de Refsum.
Un examen neurologique complet est également essentiel pour évaluer l’état neurologique du patient. Cet examen peut inclure des tests de la fonction motrice‚ de la coordination‚ de la sensibilité et des réflexes.
Des études génétiques peuvent être réalisées pour confirmer le diagnostic et identifier la mutation génétique responsable de la maladie.
Il est important de consulter un spécialiste en maladies métaboliques ou un neurologue pour obtenir un diagnostic précis et un plan de traitement adapté.
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